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疯狂的癌细胞:所有的癌症都有“无限复制的潜力”

信息来源:美高梅集团 阅读 (1694) 2013-11-05

    我们的细胞本身携带有抑制其复制的自动程序,即使是面对扰乱其存活的信号时也是如此。如果肿瘤上一个癌细胞要生长,这种程序就必须要打断。

    细胞时钟

    正常的细胞都具有记录它们分裂和生长次数的功能,大部分细胞的分裂次数是有限的,这叫做“海弗利克极限”。在分裂40-60次之后,细胞的生长速度会下降直至终止,这时细胞就进入衰老期,但是依然存活。有些细胞进入衰老期后还能继续分裂,但是它们会经历另一个转折点——染色体的融合,以及大规模的细胞凋亡。

    细胞是怎样计算分裂次数的呢?它怎么知道何时停止?答案在端粒中。端粒是DNA复制的地方,并且发挥着保护染色体不被分解或是与其他染色体融合的作用。如果没有端粒,细胞每分裂一次染色体都会变短,基因信息就会丢失。端粒就像飞船的隔热罩,保护飞船,承担损伤。每次细胞分裂,端粒的DNA都会丢失50-100个核苷酸,最终就失去了保护染色体末端DNA的作用。这时,DNA的损伤应激反应会被激活,细胞进入了衰老期。当染色体开始融合的时候,细胞凋亡的过程就开始了。

    末端复制问题

    为什么染色体末端会变短?首先我们要弄清DNA复制的机制。一个细胞分裂前要复制DNA,DNA的两条分子链具有方向性,它的两端被称为3'端和5'端,这种方向性很重要,因为DNA复制需要DNA聚合酶的作用,这种酶只能在从5'端到3'端的方向上起作用,因此,在一条分子链上复制是简单的,另一条3'端到5'端方向的分子链则只能一个片段一个片段地复制。但是末端复制是一个问题。RNA片段可以解决复制的开始阶段,但是无法复制分子链的末端,因此,每次复制都会损失染色体末端的一个DNA片段。端粒作为一次性使用的缓冲器保存了这些宝贵的基因信息。当端粒耗尽时,细胞就停止分裂了。

    实验中发现有极其少的细胞表现出无限复制的能力,很多癌细胞也有这样的特征,比如著名的希腊细胞。

    端粒的保存

    癌细胞打破了细胞内部对无限复制的限制。所有的癌细胞都可以不消耗端粒。90%的癌细胞有一种端粒酶,可以在染色体末端上增加端粒DNA。很多引发癌症的蛋白质会增加端粒酶的产生,同时很多种癌症会阻止抑制端粒酶的蛋白质的产生。另外10%的癌细胞依靠端粒延长替代机制来延长端粒。

    有趣的是,氧化应激也影响端粒的长度。DNA可以自行修复氧化应激带来的损伤,但是这种机制对端粒DNA无效。这也解释了端粒变短的速度问题。由于末端复制问题,每次细胞分裂损失的端粒DNA的理论估计数量大概为20对,但实际上却是50-100对,这种差异证明了氧化应激的重要影响。细胞进入衰老期可能也是一种应激反应,是为了减少暴露在DNA损伤风险中的细胞的增长。

    无限分裂是癌细胞的一个明确的特征。它们通过毁掉细胞时钟来实现永生。有害变异的积累需要时间,这也就是为什么癌症多发于老年人中。癌细胞通过保存端粒实现的永生是肿瘤发展中的重要阶段。
 
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